和他的父親一樣，亞曆山大打著替天行道的旗號，說征服波斯是為了給古希臘複仇。古希臘世界再次被馬其頓平定統一，亞曆山大壯大了自己的力量。擁有希臘軍隊之後，他征服波斯的計劃也即將開始。盡管此時的波斯帝國依然與希臘爭奪著東地中海的霸權，但這個國度已經暮氣沉沉，日益衰落了。
臨行時，為了激勵自己背水一戰，亞曆山大把自己大多數的土地和財產都送給了好友。他不放心希臘的未來局勢，又派重臣安提帕特和部分軍隊留守國內，時刻觀察希臘各邦的動向。
公元前335年，亞曆山大率馬其頓幾位重要將領和3.5萬大軍，從都城佩拉出發，穿越色雷斯，浩浩****跨越赫勒斯滂海峽。船靠岸後，亞曆山大第一個登上了亞洲大陸。那裏恰好是特洛伊遺址，亞曆山大將長矛立在地上，向戰神雅典娜祭拜，又向祖先阿喀琉斯的陵墓獻上花環。他立誓要與阿喀琉斯取得一樣的功績。
聽到亞曆山大登陸的消息，波斯駐小亞細亞的包括大流士駙馬在內的三位總督召集了兩萬騎兵，在格拉尼卡斯河口迎戰馬其頓，同行的還有梅農統率的希臘雇傭軍。格拉尼卡斯戰役是波斯和馬其頓軍隊之間第一次正麵、全麵對抗。
具有遠見卓識的梅農提出拉長戰線以消耗馬其頓的兵力，但是波斯總督沒有理睬他的建議，反而認為敵寡我眾的情況下應該迅速打敗敵人。亞曆山大身先士卒殺死了兩位總督，自己的頭盔也被敵人打落在地。有一個波斯人從背後刺向亞曆山大，危急時刻，克拉杜斯砍斷那個波斯人的手臂，救了亞曆山大一命。士氣低落的波斯軍慘敗於格拉尼卡斯，兩千多名希臘雇傭軍都被虜為奴隸，這是亞曆山大對他們背叛行為的懲罰。
亞曆山大隻用這一場戰役就征服了小亞細亞，其他城邦一方麵懼怕馬其頓的威力，一方麵也不滿波斯的統治，所以紛紛不戰而降。隻有米利都和哈利卡納蘇斯兩個城邦撐到最後一刻，誓死抵抗。梅農率領雇傭軍守在哈利卡納蘇斯，依他的謀略，原本計劃率艦隊攻擊馬其頓，並再次動員希臘聯盟反對馬其頓。但不幸的是，他不久便於戰鬥中陣亡了。最後，這兩座城市也被降服了，小亞細亞都歸於馬其頓的版圖之下。