石勒準備把長江、漢水地區作為大本營加以經營，謀士張賓卻認為他屬下的士兵多是北方人，在南方會水土不服，加之在這裏並沒有根基，因此堅決反對。石勒聽從張賓的建議，率軍渡過漢水，進攻江夏郡（今湖北雲夢縣），於永嘉五年（311）正月十五日攻克。二月，進攻新蔡郡（今河南新蔡縣），殺死新蔡王司馬確，又攻克了許昌，殺死平東將軍王康。
司馬越留在洛陽的嫡係何倫等人無法無天，公然掠奪公卿大臣家的財產，甚至讓公主陪睡。懷帝忍無可忍，秘密寫信給和司馬越有仇的青州刺史苟晞，讓苟晞征討司馬越等人。苟晞有了底氣，向天下人公布司馬越的罪行，發布公告說：“司馬越目無朝廷，獨斷擅權，使天下大亂，今天我受命討伐此賊，還政王室！”
然而苟晞和懷帝往來的書信早被司馬越的奸細獲得，於是司馬越也公布了苟晞的罪行，發布討伐檄文，兩個昔日好友正式翻了臉。司馬越命從事中郎楊瑁擔任兗州刺史，讓他聯合徐州刺史裴盾共同討伐苟晞，苟晞也派騎兵進入洛陽，要逮捕司馬越的心腹河南尹潘滔。潘滔趁夜色掩護，逃出洛陽城。
內憂外患越積越深，司馬越恐懼焦慮，一病不起，他預感到自己已時日無多，便把後事全部托付給了王衍。永嘉五年（311）三月十九日，司馬越在項縣撒手人寰，八王之亂的最後一個王生命終結，當權近五年。王衍對外封鎖了司馬越死亡的消息。
由於期間不斷有民眾加入，司馬越從洛陽城出來的四萬人馬已經壯大到了十萬，他一死，群龍無首，大家都推舉大名士王衍為元帥，但王衍最擅長的是清談，現在天下大亂，十萬人的安危寄予他手，這副擔子他不可敢接手，就讓襄陽王司馬範（司馬瑋之子）主持大局，但司馬範也不幹。沒有人出來當首領，那就集體領導吧，於是王衍等高級官僚一商量，決定先把司馬越靈柩送回他的封國東海國（今山東郯城縣）。