琅琊王家，魏晉時已是名公大家，王敦的父兄也早已是晉室要員。
年輕的王敦氣質灑脫，長相英俊，清談水平更是一流，慢慢在京城打開了局麵，最後娶了晉武帝的愛女襄城公主為妻，步入仕途，任太子舍人，即太子的衛士侍從，屬於太子府的工作人員。
晉惠帝元康九年，擅權朝政的皇後賈南風廢黜了太子，把他流放到許昌，下令嚴禁所有人送行。
身為太子屬官的王敦不管她那一套，帶頭領了一批同事，在路邊跪著，對著遠去的太子車駕大哭送行。
王敦被朝廷衛士逮捕入獄，幸好朝野上下的輿論傾向都偏向太子，在官場前輩們的營救下，王敦很快就被釋放，而他不畏強權、敢於替太子鳴不平的行為贏得了滿堂喝彩，不久後就升了官。
賈南風等人的無法無天激起了司馬家其他王爺的不滿和野心，趙王司馬倫篡位，開啟了“八王之亂”的序幕。為收買人心，司馬倫派王敦到他叔叔兗州刺史王彥處遊說。不料王敦見著王彥，卻極力勸說他起兵，配合其他司馬王公，攻打司馬倫。
正在搖擺不定的王彥立即就被說服了，成為打擊司馬倫的一支生力軍。司馬倫很快兵敗被殺，王敦立下大功，被提拔為左衛將軍，漸漸成了朝中的實權派。
永嘉年間，王敦升任青州刺史，時天下大亂，朝廷又征召王敦入京就職。王敦果斷地把公主老婆的陪嫁侍女一百幾十人全部許配給了軍中的將士們，並散盡庫府財物，獨自趕赴京城洛陽。不久他又被任命為揚州刺史，正式進駐江東。
此時，他和堂弟王導一起，選擇全心全意地輔佐琅琊王司馬睿，使其在江東威望大增，逐漸取得了江東士族的擁戴，在南方站穩了腳跟。
永嘉之亂，洛陽被北方少數民族攻陷，皇帝被殺。司馬睿趁機在江南登基稱帝，是為晉元帝，國號仍舊為“晉”，史稱東晉。