亞曆山大攻占了一個小亞細亞的城市戈爾迪烏姆，在那裏有人向他展示了一輛戰車，並告訴他這輛戰車的主人就是建立這個城市的人。戰車上係著一個繩結，從來沒有人能夠解開這個結。亞曆山大拔出寶劍，一劍砍斷了繩結，解決了這個難題。據說，解開這個繩結的人將征服世界。
過了一年，第二場大戰在伊蘇斯河畔打響了。這一次，波斯國王大流士三世親臨戰場。據說波斯軍隊有60萬人，但這又是一支由毫無戰意的士兵組成的龐大的軍隊，希臘人曾多次與這種軍隊交戰並將其征服。
亞曆山大的猛攻衝散了這支軍隊的陣腳，而大流士三世自己也逃跑了。亞曆山大占領了波斯軍隊的營地，並俘虜了大流士三世的母親、妻子和女兒。她們放聲痛哭，因為她們以為大流士三世已經死了，但是亞曆山大告訴她們大流士三世已經逃跑了，還對她們照顧有加。亞曆山大對那些敗在自己手下的敵人幾乎總是很仁慈，而且彬彬有禮。
接著，亞曆山大又占領了敘利亞和腓尼基的整個海岸線，古老的城邦提爾盡管臣服於亞曆山大，但是它的人民拒絕亞曆山大進入提爾祭神。亞曆山大對此非常憤怒，於是他對這個城市展開了長達七個月之久的圍攻。
他帶來了腓尼基的戰艦，助他進攻提爾。當提爾不得不屈服的時候，亞曆山大讓他的士兵在海灘上將提爾的男人幾乎全部殺光，婦女和兒童則被送去當奴隸。
當亞曆山大的自尊心受到冒犯時，他的憤怒會非常可怕，就像發生在提爾人身上的事情一樣。後來他到提爾的聖壇前獻祭，但是他的這次勝利並沒有什麽值得驕傲的。
大流士三世並不是一個非常強大或勇敢的國王。他現在完全被嚇壞了，於是派人去見亞曆山大並告訴他說，隻要亞曆山大肯放過他，他願意把幼發拉底河以西的所有土地都獻給亞曆山大，隻要他自己能在河東邊平靜地生活就可以了。