王陽明曾兩次奏請回鄉養病但未得到朝廷恩準，最後他下定決心於嘉靖七年（1528）十一月從廣東省廣州府出發，乘船渡過北江，北上江西。之後，經過上疏中提到的廣東省最北端的韶州府，在南雄府下船，十一月二十五日乘轎越過廣東、江西的邊界梅嶺關。
越過梅嶺關進入江西省南安府後，王陽明於贛江上遊的章江再次登船。當時任職於南安府的門人周積來看望王陽明，對老師的病危狀態感到震驚，立即請大夫為其看病抓藥。但是終究徒勞，船在離南安不遠的青龍鋪停靠後，十一月二十九日上午八時左右，王陽明病逝於船上，享年五十七歲。他臨終時給侍奉於床前的周積留下一句遺言：“此心光明，亦複何言。”（《王文成公全書》卷三十四《年譜三》）
這句遺言很好地詮釋了陽明心學的精髓。王陽明晚年吟誦的《中秋》（《王文成公全書》卷二十）一詩中有這樣的詩句：“吾心自有光明月，千古團圓永無缺。”這裏的光明是指良知的光輝，他把心之本體比作明月。
還有，黃綰的《陽明先生行狀》（《王文成公全書》卷三十七）中有這樣的記載：“廿九日至南康縣，將屬纊，家童問何所囑。公曰：‘他無所念，平生學問方才見得數分，未能與吾黨共成之，為可恨耳！’遂逝。”其言語中流露出想和門人一起講學的強烈願望。
另外，編纂了《年譜》的錢德洪在此後的《遇喪於貴溪書哀感》（《王文成公全書》卷三十七）中記載道：
二十九日疾將革，問侍者曰：“至南康幾何？”
對曰：“距三郵。”
曰：“恐不及矣。”
侍者曰：“王方伯以壽木隨，弗敢告。”
夫子時尚衣冠倚童子危坐，乃張目曰：“渠能是念邪！”須臾氣息，次南安之青田，實十一月二十九日丁卯午時也。