正德十六年（1521年），王陽明五十歲，人在江西。正月的時候，他居住在南昌。從這一年起，他開始提出整個陽明學的核心思想——致良知。
王陽明在獲悉武宗皇帝已於去年臘月初十返回皇宮的消息後，內心的擔憂才稍稍放下。自從經曆了宸濠之亂和許泰、張忠等人的誣陷，王陽明更加堅信良知足以使人忘記憂患、出離生死。他覺得“考三王、建天地、質鬼神、俟後聖”其實並沒有什麽不同，其核心隻有一個，那就是“致良知”。
他在給鄒守益的一封書信中寫道：
近來信得致良知三字，真聖門正法眼藏。往年尚疑未盡，今自多事以來，隻此良知無不具足。譬之操舟得舵，平瀾淺瀨，無不如意，雖遇顛風逆浪，舵柄在手，可免沒溺之患矣。
此外，王陽明在給其他人的書信中，也多次提到了良知之說，例如“今良知之說，已將學問頭腦說得十分下落”；“良知之說本是學者究竟話頭，可惜此體淪埋已久”；“良知二字直是建諸天地而不悖，質諸鬼神而無疑，考諸三王而不謬，百世以俟聖人而不惑”；“此致知二字，真是個千古聖傳之秘。見到這裏，百世以俟聖人而不惑”等。在王陽明看來，良知即良心，是我們每個人都天生具有的東西，不需要去外求，而良知也正是我們在做任何事時所本應秉承的標準。
一日，王陽明長歎一聲。弟子陳九川聽到後就問他：
“先生何歎也？”
王陽明回答說：
“此理簡易明白若此，乃一經沉埋數百年。”
陳九川又問道：
“亦為宋儒從知解上入，認識神為性體，故聞見日益，障道日深耳。今先生拈出良知二字，此古今人人真麵目，更複奚疑？”
王陽明回答說：
“然譬之人有冒別姓墳墓為祖墓者，何以為辨？隻得開壙將子孫滴血，真偽無可逃矣。我此良知二字，實千古聖聖相傳一點滴骨血也。”