楊鎬在塞外全軍覆沒，消息傳到了朝廷，滿朝震驚。楊鎬當即被拿問，另外派兵部侍郎熊廷弼治理遼東，並賜了他上方寶劍。熊廷弼奉命前去，剛出山海關，就聽說鐵嶺已經淪陷，沈陽危在旦夕，百姓紛紛逃竄。熊廷弼於是星夜兼程地向東行進，途中遇到難民，一律好言撫慰。逃將劉遇節等三人被正法，貪將陳倫被誅殺，總兵李如楨被罷免。熊廷弼監督士兵造戰車、冶火器、疏通河道、修繕城池，嚴密守備。又調集十八萬兵馬，分別駐紮在要塞，無懈可擊。滿洲太祖努爾哈赤得知邊境防守嚴密，料到難以攻入，於是轉攻葉赫。葉赫轉眼就滅亡了。
神宗這時候仍然深居後宮，即便邊警紛至遝來，他還是不臨朝。大學士方從哲以及吏部尚書趙煥等人先後請神宗臨朝，召見群臣，當麵商議戰守方略，他卻置若罔聞。沒過多久，王皇後病逝，賜諡號孝端。不久，神宗也患了病，半個月吃不下東西。外麵的大臣雖然有些耳聞，卻始終沒有準確的消息。給事中楊漣以及禦史左光鬥等人去問方從哲，方從哲卻一再躊躇，最後在眾人的堅持下，才答應帶著他們入宮探問。過了兩天，方從哲帶領群臣入宮探病，隻見皇太子在皇宮門口走來走去，不敢入內。楊漣、左光鬥看到這種情形，急忙派人去對太子說：“聽說皇上患病，不召見太子恐怕不是皇上的本意。太子應當堅持侍奉，親自嚐藥，並侍奉膳食。怎麽到了今天還在宮外徘徊？”太子聽了這話不停點頭，照著他的話去申請，才得以入內。大臣們卻一直等到日落，都沒有機會覲見。
又過了好幾天，神宗知道自己不行了，這才支撐著來到弘德殿，召見英國公張惟賢，大學士方從哲，尚書周嘉謨、李汝華、黃嘉善、張問達、黃克纘，侍郎孫如遊等人。說了些托付各位大臣盡職盡責輔佐新君的話，就讓他們退下了。兩天後，神宗駕崩，遺詔中發了一百萬兩銀子充作邊關賞賜，罷免一切礦稅以及監稅的太監，起用因上言而獲罪的官員。太子常洛繼承大位，曆史上稱為光宗，以下一年為泰昌元年，奉先帝廟號為神宗。神宗在位四十八年，享年五十八歲。明朝的十六個皇帝中，神宗在位時間最長，但他被宮帷牽製，混用賢奸，內外不停發生變動，史學家稱他是亡國的禍胎。