項梁是秦代下相（今江蘇宿遷）人。他的父親就是原楚國著名的大將、被王翦所打敗的項燕。項家在楚國世代為將，有著很久的尚武傳統。因戰功顯赫，被封於項（今河南沈丘），成為楚國的貴族。
秦始皇二十四年（公元前223年），楚國被秦軍攻滅。項燕戰死。項家隨即成為秦朝政府的打擊對象。項梁萬不得已，帶著自己的侄子項羽逃到櫟陽（今陝西臨潼北）。這裏距秦都鹹陽很近，反而比較安全。可項梁在櫟陽出了事，被櫟陽縣官抓起來，關進了櫟陽獄，後被救出。但沒過多久，項梁又殺了人，因而不得不帶著項羽離開關中，逃到了幾千裏外的吳中（今江蘇南部）。當時，六國諸侯雖然被秦吞滅，但六國貴族的後代時刻都在尋找時機，準備恢複自己昔日的割據局麵，項梁也不例外。到達吳中後，項梁表麵上和吳中的士大夫階層處得非常好，暗中卻結交豪傑，利用給別人主辦徭役和喪事的機會，用兵法“部勒賓客及子弟”，還要項羽學習兵法。而“吳中賢士大夫皆出項梁下”，由此，項梁集結了一定的力量，為起兵反秦打下了基礎。
秦二世元年（公元前209年）七月，陳勝在大澤鄉起義，天下紛起響應。秦會稽郡守殷通見天下義軍蜂起，秦亡勢成必然，也想乘機撈點利益。他素知項梁之能，便把項梁找來商議，欲以項梁和另一個豪傑桓楚為將。但項梁有自己的打算。他向殷通謊稱，隻有他一個人知道當時逃亡在外的桓楚的下落，然後以商議軍情為名，讓項羽持劍闖入，殺了殷通，奪取了印綬。“乃召故所知豪吏”，告訴他們，自己要起兵反秦。“遂舉吳中兵，使人收下縣，得精兵8000人”。公開打起了起義的大旗，很快占領了吳中地區。
秦漢驛道
是年臘月，陳勝被章邯軍擊敗。廣陵（今江蘇揚州）人召平奉陳勝之命徇廣陵，未能下。聽說陳勝敗走，不知下落，秦軍很快就要打來，局勢嚴重。他當機立斷，渡江到吳中，“矯陳王命”，拜項梁與楚王上柱國，並令他“急引兵西擊秦”。項梁乃受命，以8個人渡江而西。一路上，他陸續收編了陳嬰、黥布和蒲將軍等人領導的幾支義軍。等到下邳（今江蘇睢寧北）時，兵力已達六七萬人。