兵部尚書王瓊對王陽明的才華十分賞識。明武宗正德十一年（1516 年）八月，在王瓊的推薦下，王陽明被提升為都察院左僉都禦史，巡撫南安、贛州、汀州、漳州等地，其主要任務是平定當地以少數民族為主的土人叛亂。
明朝正德年間，皇權日益衰弱腐朽，朝政也日益腐敗，社會矛盾日益尖銳，百姓處於水深火熱之中，各地農民紛紛叛亂特別是位於江西、福建、廣東交界地區，綿亙數百裏的大帽山廣大的窮苦百姓不忍官府壓榨勒索，聚眾反抗。叛軍攻占瑞金殺死知縣萬琛，屢挫官軍，聲勢很大。
正德七年（1512 年），明王朝南贛巡撫周南征調集閩粵贛三省兵力，親督副使楊璋等合圍賊兵。叛軍首領張時旺、黃鏞等戰死，何積欽率軍突圍。不久，江西總製陳金率軍趕至，殺死何積欽，叛亂暫告一段落。
正德十年（1515 年），詹師富又率眾叛亂。橫水、左溪、桶岡的謝誌珊，浰頭的池仲容，大庾的陳曰能、樂昌的高快馬、郴州的龔福全等人也紛紛響應，率眾叛亂。他們遙相呼應，攻占各處府縣。
正德十二年（1517 年）正月初三，王陽明從南昌出發，沿贛江而上前往贛州赴任。在離別時，麵對妻子哀怨的眼神，王陽明愧疚不已。諸氏嫁給自己，不求榮華富貴，但求朝夕相守。而自己踏入仕途身不由己，每次外出都是生離死別，讓人肝腸寸斷。王陽明向妻子承諾，若是自己能夠安全地回來，定會與她長相廝守，永不分離。
正月十六日，王陽明正式升帳開府，行使南贛巡撫職權。
上任後的王陽明首先推廣“十家牌法”。要求每戶人家在門口懸掛一塊木牌，上麵寫清楚本戶姓名、人口數目、籍貫、有無暫住人員等基本情況；每十家為一個基本單位，也有一塊木牌，上麵寫清楚十戶人家的戶主姓名、家庭人口和籍貫等基本信息，從而切斷山上賊寇與山下居民的信息交通，確保軍事行動的機密性和有效性。