大軍未拔，張飛遇害，要加深了劉備的悲憤與偏執，在此期間，孫權讓諸葛瑾求和，向他拋出橄欖枝，劉備盛怒不計，於章武元年(221)七月，率軍四萬伐吳。以將軍吳班、馮習為左右領軍，張南為前部，趙融、廖淳、傅彤各為別督，杜路、劉寧等各以所部隨領軍吳班及將軍陳式等東征、尚書令劉巴，侍中馬良，偏將軍黃權，太常賴恭，光祿勳黃柱，大鴻臚何宗，少府王謀，太中大夫宗瑋，從事祭酒程畿(繼秦宓為從事祭酒),從事王甫、李朝等亦均隨軍出征。首戰，劉備自江州至白帝(今重慶奉節東),指揮所設在白帝，督令將軍吳班、馮習攻吳將李異、劉阿所守巫與秭歸。《三國誌·先主傳》說：“將軍吳班、馮習自巫攻破異等，軍次秭歸。”初戰告捷。同時，“武陵五溪蠻夷遣使請兵”,表示歸順效力。戰爭形勢對劉備很有利。
章武二年(222)正月，劉備進駐秭歸，繼而大規模進軍。偏將軍黃權深恐長驅有失，試圖勸劉備穩紮穩打，於是進諫劉備說：“吳人悍戰，又水軍順流，進易退難，臣請為先驅以嚐寇，陛下宜為後鎮。”劉備不僅不采納黃權的主張，而且以為黃權阻軍，即“以權為鎮北將軍，督江北軍以防魏師”,而“自在江南”。劉備命令吳班、陳式水軍攻夷陵。“將軍吳班、陳式水軍屯夷陵，夾江東西岸”,很快控製了長江兩岸和水道。並且遣侍中馬良慰五溪蠻夷，賜予金錦，授予官爵，因而五溪蠻夷“鹹相率響應”,從而增強了力量。
同年二月，劉備率軍自秭歸渡江東進，“率諸將進軍，緣山截嶺，於夷道虢亭駐營”,而以“鎮北將軍黃權督江北諸軍，相拒於夷陵道”。雙方在此展開廝殺。據載，夏五月，劉備從巫峽、建平(吳分宜都郡置建平郡，治今重慶巫山)連營至夷陵界，立數十屯，綿延七百裏。當時魏文帝曹丕遙觀戰局，歎劉備：“豈有七百裏營可以拒敵者乎?”陸遜大步後撤，堅守不戰。劉備“先遣吳班將數千人於平地立營，欲以挑戰”;陸遜的將領們見吳班兵少，“皆欲擊之”,陸遜以為不可，對大家說：“備舉軍東下，銳氣始盛，且乘高守險，難可卒攻，