劉備兵敗虢亭之後，率餘部回白帝城，經常反思這場戰爭，不免悔恨交集，此時他已心力交瘁，年邁體弱，不久便染疾在身，臥床不起了。這是章武二年(222)八月的事。據載，他初始痢疾，隨後轉染他病，遍請名醫，皆不見起色。劉備知離大去之期不遠矣，抓緊時間安排後事。
十月，劉備下詔，命諸葛亮在成都進行郊祭。效祭是一種祭祀天地的儀式。據《禮記》所載，天子於冬至之日祭天於南郊謂之“郊”,夏至之日祭地於北郊謂之“社”。劉備在外，不能親祭，因命丞相諸葛亮代祭天地。可見，他深受墨家思想的影響。“國之大事，在祀與戎”。打仗固然重要，祭祀也不容忽視。雖然“社祭”時間已過，仍令諸葛亮在“郊祭”之時補祭。
同時，傳令犍為太守、輔漢將軍李嚴至永安宮，拜尚書令，為托孤做準備。
是月，還做出了具有重要意義的曆史性決定，答應了孫權的請和要求，蜀吳重新聯盟。如前所述，吳軍士氣正旺，將軍朱桓、朱然等分別把魏國名將曹仁、曹真等打敗。曹丕悉召軍還，三國邊境獲得相對安定數年。
章武三年(223)二月，劉備召丞相諸葛亮自成都到永安(白帝),商議後事。兒子、魯王劉永亦隨亮到永安探望父病。
此時，國內形勢益加不穩。三月，黃元乘機進兵，攻燒臨邛。史載，“時亮東行省疾，成都單虛，是以元益無所憚”,益州治中從事楊洪“即啟太子(劉禪),遣其親兵，使將軍陳智、鄭綽討元”。黃元軍敗，“順流下江，為其親兵所縛，生致成都，斬之”。
劉備病情一天比一天加重，重臣隻有諸葛亮、李嚴守候在床前。彌留之際，他完成了幾件牽掛於心的，具有重大曆史影響的事之後，便撒手人寰了，"夏四月癸巳(當為丙子，農曆四月二十四日，224年5月29日),先主殂於永安宮，時年六十三”。