王莽為了一舉平滅更始政權，去掉心腹之患，用盡了渾身解數。幾乎動員了所有精銳部隊，指揮全軍的是老謀深算的王莽政府的“三公”王邑、王尋。王尋當時官為大司徒，在山東赤眉起義時，曾將軍十餘萬屯洛陽以備。王邑官至大司空，被王莽任為步兵將軍，也曾經率軍鎮壓了翟義、劉信的起義，破翟起義軍於圉。與王邑、王尋配合作戰的嚴尤、陳茂，也因為多年與綠林軍周旋，積累了很多與起義軍作戰的豐富經驗。王莽兵多勢眾，號稱“百萬”。臨行前，王莽曾在全國征募“諸明兵法者”六十三家數百人，皆署為軍吏，參謀作戰。不但如此，王莽還“多齎珍寶猛獸，欲視饒富，用怖山東”。在軍隊中，任用了一名據說“長一丈，大十圍”的畸形長人，號曰“巨無霸”,作為壘尉，“又驅諸猛獸虎豹犀象之屬，以助威武”。長人與猛獸入戰場，這自然是王莽的獨出新裁之舉，在那個軍備原始簡陋的封建時代，也還頗起著威嚇人的作用。史稱王莽這支號稱“虎牙五威兵”的大軍，看起來確實是威武的，“旌旗輜重，千裏不絕”,當王邑到洛陽時，諸郡又應命“各選精兵，牧守自將定會者”,達四十二萬人，尚有“餘在道不絕”者無數。因此班固稱這次王莽的出兵之盛“自古出師，未嚐有也”。這支大軍在王邑率領由公元23年農曆四月從洛陽出發，五月到達潁川，與嚴尤陳牧守軍會合，向昆陽方向挺進。
此時更始軍的主力正圍攻宛城，另一支在汝南沛郡一帶略地由王常指揮；而劉秀指揮的一支，昆陽戰前則猶在潁川一帶與莽軍周旋。王邑大軍來前昆陽城裏最初隻有數千人。後來王常和劉秀的軍隊也趕到昆陽會合，也僅僅在八九千之數。以不到一萬的兵數，抵抗四十二萬人之眾，當時的形勢的確是十分危急的。除此之外，這時起起義軍將領中都還沒有大規模作戰的經驗，不但如此，有些起義軍山頭主義還相當嚴重，缺少全局觀念。所以，當王邑、王尋大軍興兵前來時，很多駐在昆陽外圍作戰的起義軍首領，都“反走馳入昆陽，皆惶怖憂念妻孥”,甚至想散夥“歸諸城”。