梅貽琦海外留學歸國，於1915年8月接到清華學校校長周詒春先生的禮聘，至該校任教。
清華大學的前身清華學堂始建於1911年，因校址“清華園”而得名，是晚清政府設立的留美預備學校，建校的資金來源於美國退還的部分庚子賠款，1912年才更名為清華學校。
梅貽琦初入清華教書時，給同事的印象是沉默寡言，甚至有點孤獨自持的感覺。曾擔任過清華教授和四任台灣省政府秘書長、人尊“逖公”的浦薛鳳，曾回憶說：“本人於民國三年夏考入清華後，梅師曾授予數學一課，他講話特別緩慢，解釋的非常明白，練習認真，而態度和藹，此一印象至深，猶曆曆如昨日事。”
與浦薛鳳同級、一度出任清華大學教授兼教務長的吳澤霖，對梅貽琦這段生活有更細致的觀察，他說：“像梅先生這樣一位不善辭令的人，1915年回國就在清華任教，一周要上三門枯燥乏味又難以用一般詞匯講述清楚的數理課程，還要批閱成堆的學生作業，其緊張繁忙之狀，凡我初試教學的人，都會有深切的體會……在清華教學的頭幾年裏，梅先生住在工字廳的一間側室裏，每當深夜萬籟俱靜時，人們總是能從窗簾透出的燈光中，看到他專心致誌、埋頭備課的身影。盡管工作如此繁忙，他仍擠出時間和精力，認真去從事他認為有利於教育青年的活動……在梅先生執教初期，中學部學生每晚七至九時，照例在自修室內集中自習功課。校方派教師巡視督察，解答學生提出的疑難問題。這是一般教師最不願意承擔的額外負擔，而梅先生年複一年地在輪值的夜晚裏，踏遍這些自修室的外廊，耐心地輔導學生，為其他教師節省了大量的備課時間。”
當時清華高等科的畢業生，僅相當於大學二年級的水平，就此放洋留美插入各大學不同的年級繼續深造，直至讀完本科、碩士、博士等歸國。在這樣的體製和校方安排下，學生常按照自己的專業興趣，聯合同好組織各種社團，進行一些有助於專業學習的課外活動。