梅貽琦在清華大學嶄露頭角，晉身於學校高層並執掌教務。很快一個難題出現在了他的麵前，那就是清華國學研究院的去留問題。
1925年，清華學校在成立大學部的同時，還設立了一個研究院，習慣上稱之為國學研究院。
當時，研究院對師資的選擇標準很高，籌備組主任吳宓表示，對於教授、講師，應同時具備三種資格：（一）通曉中國學術文化；（二）具有正確精密的科學治學方法；（三）稔悉歐、美、日各國學者研究東方語言及中國文化的成績。梁啟超、王國維、趙元任、陳寅恪、四位國學大師正是根據此標準被聘請到研究院的，這四位後來被稱為清華的“四大導師”，他們以自己精深的學問、開闊的視野，為清華，也為全國開拓了會通中西、貫通古今的學術與教育傳統。
第一位到校的導師是王國維，他在中國古代史研究方麵有突出成績。被郭沫若稱為新史學的開山。胡適敬佩王國維卓越的才華，力邀他到研究院執教，王國維原本不願意，後來還是奉了末代皇帝溥儀的旨命才接受了清華研究院的聘請。
第二位到校的導師是中國近代史上大名鼎鼎的思想家梁啟超，他在進入研究院之前，就與清華長期保持著良好的關係。民國3年，他任司法總長時，曾到清華演講，受到師生熱烈追捧。此後，又常到清華園小住。清華的校訓“自強不息，厚德載物”，就是根據梁啟超在清華所作演講而來。1922年後，梁啟超就已經在清華兼課，1925年正式被聘為研究院導師。
第三位到校的導師是趙元任，他於1910年清華庚款留美，名列第二。一開始，他壓根沒想到研究語言學，在美國康奈爾大學，他主修的是數學，選修物理、音樂。其後，進入哈佛大學主修哲學，獲得哲學博士學位。1920年，趙元任回國，接受了清華大學的聘書，主講物理學、數學、心理學。同年，哲學家羅素來中國巡回講學，趙元任做他的翻譯。羅素學富五車，演講內容涉及心理學、倫理學、數學、物理、生理學、社會學等多個領域，趙元任不但應付自如，而且每到一地，還特意用當地方言翻譯，讓當地人倍感親切。