因為長年累月超負荷工作，再加上過度飲酒，梅貽琦倒了下，其實這場疾病前就有預兆。
據秘書秘書趙賡颺回憶，1960年4月6日，梅貽琦就感覺腰部左方酸痛。直到24日，這種疼痛都沒有緩解，反而越來越烈。等到5月1日，梅貽琦腰部疼痛不已，隻得扶手杖勉強行動，最終病倒在金華街“清華”辦事處寓所。
梅貽琦被送進醫院後，盡管服藥加物理輔助，但是疼痛不減，起坐不易。而此時部務與校務繁忙異常，梅貽琦不忍在醫院空耗而耽誤公事，就從醫院借了一張病床拉至寓所，並請特別護士一人在寓所照料，以臥病之身忙於公文批閱與“清華”原子爐安裝，以及研究所學生課業等事宜。直至5月30日，因腰痛、發熱與肺炎並發症益見嚴重，不得不移入台大醫院特二號病房接受治療，自此開始了為期兩年與病魔鬥爭的生活。
幾日後，梅貽琦病情加重，已無法辦公，但仍每日垂詢部務與“清華”原子爐工程進行情況，並表示意見。6月10日，梅貽琦被診斷為前列腺癌，施行頸部淋巴腺摘除手術。但是癌細胞轉移，手術後病況急變，很可能危及生命。
消息傳出，中外人士震驚之餘極表關切，蔣介石、陳誠等分別到醫院探視，並下令台大醫院想盡一切辦法挽救與延長梅貽琦生命。台大醫院院長高天成率各科有關醫師，召開專門會議研究應對方案，並決定以增加抵抗力和控製腫瘤惡化為主治措施，以盡量維持到病人親眼看到自己嘔心瀝血經營的“清華”原子爐完成時刻。
一個月後，梅貽琦病情更趨危急，就在台大醫院醫護人員全力為梅貽琦救治的同時，美國“駐台”協防司令，特別派美國知名專家前往會診，並盡力自美軍醫療係統供應所需藥品。
在台灣層峰和美軍駐台協防司令部共同努力下，梅貽琦病況漸有起色，食欲增加，至10月31日首次離床，由輪椅推出病室外散步，病情穩定。