公元前238年（秦王政九年），秦王贏政親自主政，並平定繆毒的奪權叛亂。
繆毒本是丞相呂不韋的門客，後由呂不韋推薦去做宦官，目的是替代呂不韋給太後尋歡。呂不韋事先吩咐主事者，對繆毒並沒有真的施以腐刑，所以得與太後私通，頗得太後寵信。繆毒門下有食客千餘人，家奴幾千人，權勢極大。後又被封為長信侯。
這一年，秦王贏政22歲。按照秦國製度，秦王必須到秦國的舊都雍地（今陝西鳳翔）舉行加冕之禮，開始主持國政。在此之前的秦王政，雖然年少不理政事，但呂不韋與繆毒等人所作所為，卻看在眼裏，恨在心上。繆毒惟恐秦王政上台後跟他算賬，就想先下手為強，乘著秦王政不在都城時發動政變，奪取政權。不想，年輕的秦王政對此早有準備，馬上派兵平亂。結果，繆毒兵敗被擒，受車裂之刑而死。
掃除了主政路上的第一道障礙之後，秦王政又把攻擊矛頭指向了呂不韋。繆毒之亂與呂不韋大有關係，甚至就是呂不韋所策劃；而對於傷害自己的人，秦王政是從來不放過的。不過，呂不韋在秦國的勢力卻非繆毒能比。所以，對於呂不韋，秦王政采取的是緩著，以免引發不必要的政治動**。公元前237年，秦王先免去了呂不韋的丞相之職，讓他到封地洛陽去居住。呂不韋雖然遠居洛陽，各國卻不斷派來使者給他求情。但是，這不僅未能挽救呂不韋，反倒使秦王下決心除掉他，以免生出更大的麻煩。於是，秦王政給呂不韋寫信說，你有什麽功勞，卻受封河南，食十萬戶？你跟秦王室有什麽親緣關係，卻號稱“仲父”？並命令呂不韋遷到蜀地居住，這與流放無異。此時的呂不韋，已經意識到秦王注定不會放過他，便服毒自殺了。