對自己的一生，周亮工是不滿意的，時有悔意流露，說“老鐵鑄錯成，大悔亦已晚”，這或許與他在政壇上的數度起落有關。
進入新朝之初，他感到這個政權對自己還是著意籠絡的，頗思在新的仕宦生涯中有一番作為，謀事不可謂不忠，任事不可謂不勤。1647年秋天擢為福建按察使後，在閩八年，以一身兼任兵備、海防、督學三職，禦鄭成功的戰船於泉州、漳州之外，又教化地方，整治吏治，朝野都以能員視之。用他的傳記作者薑宸英的話說，“公材器揮霍，善經濟，喜議論，疾齷齪拘文吏，當大疑難，剸斷生殺，神氣安閑，無不迎刃解者”，乃是一個有大才略的官員。[466]怎料到1654年調離福建、升任都察院左副都禦使沒多久，就被新任浙閩總督佟岱上疏彈劾，汙他酷虐好殺，貪贓四萬餘兩，被革去本兼各職，“赴閩質審”。
正是官場得意的時候，堂堂左副都禦史怎麽一轉眼就成了階下囚？據周亮工自己說，是佟岱張冠李戴，把另一個調任北京的姓周的官員當作是他，責怪他沒有於海途中相遇時過船拜訪，以致惱羞成怒，欲置自己於死地（周亮工辯解說，自己去北京上任走的是陸路，根本未與佟相遇）。但也有一種說法是，周亮工剛到北京上的一疏給自己招來了麻煩，他在那封奏章中分析福建形勢，提出六條用兵機宜，使新任浙閩總督佟岱大為忌恨，再加周以前得罪過浙帥馬逢知和泉帥馬得功，於是三人聯手想要把周亮工做掉。[467]
這樁案件由於控辯雙方讞詞不一，在福建、北京兩地反複審理，前後拖了六年，牽涉本案的有千餘人受到審查，周亮工還被有司押送到福建對質（他的好友胡元昆從北京到福建一路都陪著他）。到1660年初結案時，已有數十人牽累至死。最後戲劇性的一幕出現了，因這年是皇太後的本命元辰，皇帝曉諭刑部，在獄犯人減罪一等，周亮工的案子不必再審，就把他流放到寧古塔去吧。未幾，周亮工父母亡故的消息傳來，改遷南京。[468]第二年康熙即位，顧念周亮工在福建的功勞，又把他補為了青州海防道，不久轉任江南江寧督糧道。