加冠並徹底清除呂不韋、嫪毐的勢力之後，年輕的秦王真正掌握了大權。上無太後幹政，下無權臣製約，秦王政終於能夠放手大膽地實施他的治國方略了。
在對外軍事行動上，秦王政一改過去分散的蠶食行動，開始對三晉及燕、楚實施集中打擊，一直持續到秦王政十五年（前232）。秦軍多次對趙國發起大規模進攻，分別從上黨、太原出發，先後攻取了趙國大麵積的土地。
這時，秦國已據有天下大半的區域，即便遠在山東，也有秦國的領地。靠近秦國的韓、趙、魏，被秦國長期攻打，隻能勉強招架自保，根本沒有還手之力。楚國更是在秦軍的淩厲攻勢下，將都城一遷再遷，屈居江淮一帶。而在秦國的遠交攻勢下，燕國將太子送到秦國為質，獲得暫時的安寧。齊國則以為遠離秦國的虎口，上下一片歌舞升平。
到秦王政十六年（前231），秦軍以進攻韓國為標誌開始了真正意義上滅亡六國、並兼天下的戰爭。
秦王政十七年（前230），秦國集中力量進攻韓國，當時韓國基本上已無險可守、無兵可用了。韓王安被俘獲，韓國舊地成為秦的潁川郡。
秦王政十八年（前229），秦軍在王翦的率領下再度大舉攻趙。秦、趙大戰持續兩年，秦軍最終大破趙軍，兵入邯鄲，俘虜了趙王及文武大臣。秦國在趙國舊地設立了邯鄲郡。趙國公子嘉率一部分宗族逃到代郡，自立為趙王，苟延殘喘了一段時間。
秦王政二十年（前227），燕國的太子丹派遣荊軻入秦，刺殺秦王未遂。王翦率辛勝、李信等帶領秦軍向燕國大舉進攻，秦軍勢如破竹，次年攻入燕都，燕王遠走遼東，並奉上太子丹的人頭向秦軍求和。
秦王政二十二年（前225），秦國派王翦之子王賁攻魏，王賁兵圍大梁，秦軍引鴻溝之水灌大梁，魏王出城投降。秦在魏地設立郡縣。