當朱元璋自身的軍事力量逐漸強大起來後，他曾經親率大軍去攻打本屬於陳友諒勢力範圍內的安慶。怎奈駐軍強硬，安慶久攻不下，後又轉而攻打陳友諒的老巢江州，並且一舉拿下此城。陳友諒倉皇逃往武昌，其部下卻有一大批人選擇了歸順朱元璋。朱元璋本來是想一鼓作氣拿下武昌，此時卻意外收到了小明王的求救信息，朱元璋在權衡利弊後仍然選擇去營救小明王。這也就給了陳友諒一個喘息的機會。
雖然遭到幾次慘敗，但陳友諒在武昌城中仍然布防了大量精兵。在得知朱元璋出兵前去營救小明王的消息後，陳友諒馬上率兵前來征伐。不過，他選擇的第一個目標不是應天府，而是朱元璋占據的另一個重鎮——洪都府，並且把洪都府整整圍困八十五天。在這場漫長的拉鋸戰中，陳友諒後方的糧草供給漸漸不足，不得已之下才選擇“網開一麵”，他東出鄱陽湖，試圖引對方前來應戰。
為了一舉殲滅朱元璋，陳友諒總共率領了六十萬人馬、數百艘戰船前來征伐。盡管出征之心頗盛，但在經過了近三個月的持久戰後，這一支龐大的軍隊已經疲憊不堪，軍中又有不少因病而死的情況，所以此時陳軍的士氣並不高。相比之下，朱元璋帶來的人馬雖少，但將士們急於解救城中被圍困的兄弟們，此時個個都恨不得決一死戰。而且，因為要準備長途作戰，陳友諒選擇的都是大型戰船；朱元璋這一方多乘坐小巧靈活的便船。從這兩方麵來看，陳友諒一方都明顯落在了下風。朱元璋也早已經看明了這一點，他采用了一個效法三國東吳的作戰方式——火攻。
終於，雙方的軍隊在鄱陽湖上開戰了。朱元璋一聲令下，軍中火炮、火銃、火箭等物一時間紛紛射向陳友諒的戰船。與此同時，朱元璋還暗地裏派出了一支敢死隊，他們駕駛著裝滿了火藥和幹蘆葦的小船，從陳軍背後紛紛駛近後，一把火點燃了船上的幹草，順風把小船從大船縫隙之間搖了進去。霎時間，千萬艘連在一起的戰船全都變成了火的海洋。陳軍此時也不知是該先救火，還是應該積極地備戰，亦或者倉皇逃命，所有的將士全都亂成一團。有僥幸從火海中逃生出來的船隻，奔著湖口的方向疾駛而去，隻要出了湖口，便多了一絲活命的機會。但朱元璋早就派人鎖住了湖口，來者必殺之。麵對前後夾擊，陳軍已經毫無生路。