在元朝廷的庇護下，張士誠集團的軍事力量達到了巔峰，其實際控製的疆域也達到了空前的規模。與之相對應的，則是張士誠無限膨脹的野心和欲望。張士誠曾三次向元廷上書要求封自己為王。然而這一要求卻遭到了拒絕。張士誠一怒之下，宣稱脫離元廷，並拒絕再為元朝納糧，同時他自立為“吳王”，並分封百官。這也意味著，張士誠已經得不到元朝的任何資助，他開始了獨自爭奪天下的道路。他瞄準的第一個攻擊目標，就是距離自己最近的小明王韓林兒。
但令張士誠萬萬沒有想到的是，小明王雖然不堪一擊，他請來的救兵朱元璋卻不好對付。而更令張士誠想不到的是，朱元璋在保下小明王後並沒有班師回朝，卻選擇了繼續東征，向著自己的大本營殺來。
朱元璋以迅雷不及掩耳之勢先後攻破了江陰和長興兩處關鍵的軍事要地。如此一來，張士誠所在的大本營蘇州城便成為了毫無屏障的目標了。更為嚴重的是，在江陰一戰中，張士誠的親弟弟張士德被俘獲。張士德倒也有幾分英雄氣概，他被押送至金陵後，絕食而亡。張士德素來勇武過人，他的功績也最大。眼看著自己的親弟弟死在了朱元璋手裏，張士誠恨不得馬上取了他的項上人頭。但麵對朱元璋的凶猛攻勢，張士誠這一方的士兵們卻已經沒有了戰鬥的**。
或許是命不該絕，朱元璋本打算繼續東征時，盤踞在長江上遊的陳友諒卻悄悄出兵，客觀上為張士誠解了一時的危機。陳友諒本是想趁著應天府城中無兵時，先取洪都，然後直取金陵，試圖在朱元璋的背後給予致命一擊。但陳友諒的願望並沒有達成，相反還被朱元璋將其父子悉數殲滅。
在武昌大敗了陳友諒父子後，朱元璋於元至正二十五年（1365年）十月，開始揮師東進，終於把爭奪天下的矛頭指向了盤踞在江淮流域的張士誠。此時進軍，朱元璋勢頭正猛，他的軍隊在短期內便拿下了通州、興化、鹽城、高郵、泰州、宿州、安豐、濠州等要地，徹底將東吳王的勢力從江北地區趕了出去。