李定國等部明軍連續攻克湖南大批州縣的消息傳到北京，順治皇帝大為震驚。七月十八日他派敬謹親王尼堪為定遠大將軍，統八旗精兵南下[36]，二十日離開北京，原定計劃是經湖南進入貴州，同吳三桂、李國翰所統四川清軍合攻貴陽[37]。孔有德兵敗身死的噩耗傳來，清廷於八月初五日急令尼堪改變進軍方向，先占湖南寶慶府（府治在今湖南邵陽市），然後進軍廣西[38]。清定南、平南、靖南三藩中孔有德兵力最強，桂林失守後，定藩兵馬逃入廣東，順治帝唯恐廣東有失，特發專敕告誡平南王尚可喜、靖南王耿繼茂：“切毋憤恨，輕赴廣西；倘賊犯廣東，爾等宜圖萬全為上計。”等候定遠大將軍尼堪軍至廣西後，兩藩兵力聽從尼堪指揮[39]。
十一月十九日，尼堪軍至湘潭縣；明將馬進忠引部眾退往寶慶。二十一日，尼堪自湘潭啟程，次日進至距離衡州府（今衡陽市）三十餘裏處。李定國派出部將領兵一千八百名佯抵一陣，隨即後撤。尼堪驕心自用，以為明軍不堪一擊，即於二十二日夜“兼程前進”，次日天色未明到達衡州府，與李定國大軍相遇[40]。定國見尼堪輕進寡謀，決定以計取勝，事先埋伏重兵，命令前線將士對陣時稍一接觸即裝出兵力不敵的樣子，主動後撤。尼堪“乘勝”追擊二十餘裏，陷入埋伏。定國一聲令下，全軍出擊，殺聲震天，勢如潮湧；清軍倉皇失措，迅速被明軍擊敗，主帥尼堪也在混戰中當場斃命[41]。同時被明軍擊殺的還有一等伯程尼和尼堪隨身護衛多人[42]。定國軍士割取尼堪首級獻功，“東珠璀璨嵌兜鍪，千金竟購大王頭”[43]，全軍歡聲雷動。清軍不敢再戰，在多羅貝勒屯齊（或譯作吞齊）的率領下垂頭喪氣退往長沙。
李定國在不到半年的時間裏，指揮攻城、野戰都取得了輝煌的戰績。他用兵機動靈活，英勇果斷，顯示出卓越的軍事才華。時人張怡根據李定國委任的桂林知縣李楚章的話說，“公用兵如神，有小諸葛之稱。紀律嚴明，秋毫無犯，所至人爭歸之。軍中室家老弱各為一營，皆有職事，凡士伍破衣敝絮，皆送入後營，紉織為襯甲、快鞋之用，無棄遺者”[44]。陳聶恒也記載，“定國智勇冠其曹，且嚴紀律，民皆安之。或傳定國兵當以夜至，比曉則已過盡矣。故所至有功”[45]。清軍統帥定南王孔有德、敬謹親王尼堪的相繼敗亡，對於明清雙方都是震動朝野的大事。就其影響而言，桂林、衡陽大捷遠遠超過了戰役本身。攻克桂林之後，李定國趁勢收複廣西全省，清朝官員“號天大慟；自國家開創以來，未有如今日之挫辱者也”[46]。尼堪貴為親王，統率滿洲八旗精銳出征，竟然兵敗身死，更是出乎清廷意料，連順治皇帝也悲歎：“我朝用兵，從無此失。”[47]跟隨尼堪出征的貝勒吞齊（即屯齊）、巴思漢，貝子紮喀納、穆爾佑，固山額真韓岱、伊爾德、阿喇善等高級將領後來都受到革爵、革職等嚴厲處分[48]。