自身免疫性疾病(Autoimmune Diseases,AID)是指機體產生高滴度自身抗體和(或)自身反應性淋巴細胞攻擊相應的自身正常細胞和組織,導致組織器官損傷和功能障礙的一組疾病。常見的妊娠合並AID有:抗磷脂綜合征(Antiphospholipid Syndrome, APS)、係統性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)、未分化結締組織病(Undifferentiated Connective Tissue Disease, UCTD)、幹燥綜合征(Sjogren Syndrome,SS)、類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis,RA)等。
妊娠合並AID患者由於免疫複合物廣泛沉積於血管內皮,導致內皮損傷,血小板活化聚集及白細胞、紅細胞黏附於受損的血管內皮,可誘發動、靜脈血栓形成,從而增加流產、早產、胎兒生長受限、羊水過少、死胎、子癇前症/子癇、溶血—肝酶升高—血小板減少綜合征等不良妊娠結局的發病風險,嚴重者可危及母胎生命。
AID患者孕期需要婦產科、生殖科、風濕免疫科醫師多學科共同管理,AID患者孕期對於低劑量阿司匹林、低分子肝素的使用參見相應章節,本章節重點討論免疫抑製劑的使用。
一、妊娠期免疫抑製劑的選用
(一)妊娠期可以安全使用的免疫抑製劑:包括小劑量不含氟的糖皮質激素、羥氯喹(Hydroxychloroquine,HCQ)、柳氮磺吡啶(Sulfasalazine,SSZ)、硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)、他克莫司(Tacrolimus,FK506)、環孢素(Cyclosporin A,CsA)等。
(二)環磷酰胺(Cyclophosphamide,CYC):CYC在妊娠早期使用有致畸性和致流產性,隻有在妊娠中、晚期病情嚴重,而其他免疫抑製劑無法控製的風濕免疫病患者中,為挽救患者的生命時才考慮使用。但臨床醫師仍需謹慎使用CYC,同時考慮終止妊娠。
(三)生物製劑:目前有限的觀察性研究結果表明,腫瘤壞死因子抑製劑(Anti-tumor Necrosis Factor inhibitors)雖可通過母-胎屏障,但在妊娠期使用未觀察到明顯的致畸事件。其中英夫利昔單抗(Infliximab)、阿達木單抗(Adalimumab)可在胎兒體內聚集,而賽妥珠單抗(Certolizumab)、依那西普(Etanercept)穿透胎盤能力較弱。因體內留存的藥物作用,為避免使用疫苗繼發感染,國外指南建議應用過此類生物製劑的嬰兒在出生後6個月內禁止接種減毒活疫苗。此外,根據臨床試驗、誌願者報告及上市後監測的數據,CD20單抗(利妥昔單抗,Rituximab)雖不增加畸形率,但會增加流產率,也可能與較為嚴重的風濕免疫病有關;貝利單抗(Belimumab)伴隨藥物聯用因素,可能增加流產率及畸形率;托珠單抗(Tocilizumab)與氨甲蝶呤(Methotrexate,MTX)聯用,可增加流產率,畸形率未見增加;阿巴西普(Abatacept)與MTX聯用,可增加流產率及畸形率。烏司奴單抗(Ustekinumab)、阿那白滯素(Anakinra)不增加流產率及畸形率,但樣本量小,且缺乏對照研究資料。