東漢開國以後，迫於國力原因不得不對匈奴侵擾采取守勢，並放棄了西漢時期的國土西域。而東漢反擊匈奴的戰爭，是從公元73年時開始的。擔當這個重任的就是漢明帝時的大將軍竇固。東漢兵分四路，對北匈奴展開全麵進擊。但北匈奴早有防備，匆匆與漢軍接戰後即後撤，漢軍僅斬敵數千人，未能達到重創北匈奴的目的。但此戰的一個重大收獲是，一位年輕的行軍司馬大膽地提出率軍奇襲的策略，采取大迂回奔襲，成功占領匈奴南進的要道——新疆伊吾。這個年輕的行軍司馬，就是後來再度拓通西域的班超。這個勝利在當時有著非同小可的意義：伊吾的丟失，使匈奴失去了南進中原的跳板。此戰之後，匈奴對漢地的侵擾變得非常困難，得到伊吾的東漢卻打開了走進西域的第一扇門。
班超
比起西漢的張騫，班超拓展西域最大的困難就是領導經常不待見。在明帝、章帝兩朝，東漢政府對於恢複西域的決心始終不堅決，每次班超遊走列國，成功恢複西域後，東漢政府往往因為匈奴的突然入侵又主動放棄西域，甚至拒絕救援駐紮在西域的東漢軍隊。比起張騫憑借著國家強有力的支持，班超憑借的更多是東漢的大國影響力，以及自己卓越的口才和行動力。他用自己的力量團結西域各族百姓，共同對抗匈奴。麵臨這般的艱難，他自己也曾想過放棄。漢章帝在位時，匈奴大舉入侵西域，東漢政府命令班超撤回。萬念俱灰的班超走在回家的路上，一路遇到西域王侯百姓們爭相挽留。當時忠誠於漢朝的疏勒王抱著班超的腿大哭不止。西域的王公貴族們攔在班超回去的路上，用自盡的方式勸阻班超，最終也堅定了班超的決心：即使沒有朝廷支持，他也要用自己的力量為東漢保住國土。
從公元75年開始，班超開始了他在西域最艱難的孤軍奮戰之旅。沒有部隊，就招募當地人為兵；沒有糧食，就帶著部下在當地屯墾種糧食；沒有武器，就自己製造武器；沒有盟友，就四處活動尋找盟友。他的努力終於收到了成效，到公元95年，隨著最後一股反漢勢力鄯善國臣服，西域大地終於重新歸於漢帝國的版圖之下。這時候他已因大功被封為定遠侯，後來的“班定遠”之稱就是由此而來。