張居正的改革大業進行了十年之久，十年有多長呢？它可以讓一個苟延殘喘、弊病叢生的封建王朝成功續命；十年又有多短呢？它可以讓一個意氣風發的壯年能士轉眼間青絲白雪、劍老無芒。十年之後的張居正，麵對著他曾經夢寐以求的目標一一實現，也終於在自負和強勢之下感到了掩藏不住的疲憊。這些年，繁重的公務和本身就急躁易怒的性格，給首輔大人的身體造成了巨大壓力，隻是要強的他從來沒有將身體上的不足重視起來。
萬曆十年（公元1582年），案牘勞形的張居正陳疾發作，臥床不起。張大人這是得了什麽病呢？經過太醫診斷，症狀是“腸胃受傷，濁氣淤血，結積生塊，易生便血”，說白了估計就是腸胃炎一類的病，並且引發了痔瘡便血等症。在今天來看，這貌似也不是什麽要命的大病，隻要靜養休息或許就可以恢複。但改革一線宵衣旰食的張大人怎能讓痔瘡這麽一點小病阻礙了他的步伐呢？所以，勇毅而敢於冒險的他令醫生給他割除病根。放到現在，這也沒什麽，不過就是個很小的外科手術而已，但在當時，由一個望聞問切的中醫操刀上了手術台，割掉痔瘡，臨床經驗如何還未可知曉，此決策確實太衝動。手術結果應該是不太理想，因為他術後一直沒能如願痊愈，疼痛讓他不得不臥床休養，直到去世。而時刻操心著國家大事的張大人，不顧自己已是重疾纏身，依然放不下肩上的擔子，在病**仍舊不加停歇地處理各類政務，到了後來，實在是體力不支，來不及處置的問題積壓如山，張居正望著他再也看不完的積案，不由得悲從中來，想他一生期盼改革複興，剛見得一點起色，竟被這短暫的人生束縛了理想。根據僅有的史料記載，他的病到了後期可能就不是痔瘡那麽簡單了，應該是最嚴重的腸病，現在也有醫學界的研究者猜測是十二指腸癌之類的重症，讓張居正多病齊發而送了命。