農民軍攻擊的目標，是南直隸西北部的鳳陽等府，即今皖北地區。
鳳陽是明王朝的“龍興”之地，即明太祖朱元璋的老家。朱元璋得天下後，曾在這裏大興土木，先後為自己的父母修建了陵墓即皇陵，擴建了自己少年時代當過和尚的龍興寺，並按南京的規格修建鳳陽城，定其為中都。因此，鳳陽對明王朝有特定的意義。
同時，鳳陽府也是南京的北方門戶，如果鳳陽一失，則南京門戶洞開，必受兵鋒威脅。如果南京出了問題，那東南賦稅重地、半壁江山就很難保住，大明朝的氣數也就差不多了。因此，鳳陽一帶，無論從哪方麵而言，都不應該出任何差錯。
令人費解的是，朝廷並沒有十分重視鳳陽的防守。本來，朝廷在鳳陽設有留守司，以及班軍、高牆軍、操軍和護陵軍六千餘人。鳳陽巡撫督漕駐淮安，兼護泗陵（皇祖陵），太監駐鳳陽。但由於承平日久，已無多少戰鬥力。
早在崇禎六年（1633）冬，當農民軍突破黃河南渡河南以後，南京兵部尚書呂維祺就上書朝廷，要求派兵防守鳳陽祖陵。崇禎七年（1634），兵部尚書張鳳翼也請飭鳳陽撫按加強防守。崇禎帝曾召諭兵戶兩部，令淮安巡撫朱大典和楊禦蕃扼守南畿和鳳陽祖陵。但總的來說，鳳陽的防守仍很薄弱，尤其是負責防護的巡撫楊一鵬、太監楊澤都不得力。許多人甚至還認為，農民軍大概不會殺向鳳陽一線。
不幸的是，農民軍恰恰選中了朝廷防守比較薄弱的鳳陽地區作為主攻方向。
在闖王高迎祥、張獻忠等率領下，農民軍經河南汝寧，先南下攻破固始，再攻占鳳陽府霍丘縣。與此同時，另一支農民軍在掃地王的率領下，也攻占了鳳陽府的潁州城。
霍丘、潁州的朝廷官員，在農民軍麵前倒還很有骨氣。霍丘城破時，縣丞張有俊、教諭倪可大、訓導何炳若以及大豪紳田既庭等，都不屈而死。潁州被破時，知州尹夢鼇親持大刀搏殺，後寡不敵眾，投城下烏龍潭自殺，其弟、侄七人隨之自殺。通判趙士寬，也率家人參與巷戰，後投水自殺。其妻則帶著三個女兒登樓自焚。