永昌元年（322）正月十四日，王敦羅列劉隗的罪行，以“清君側”的名義，在武昌發兵，沈充起兵響應。
司馬睿得知王敦起兵，大怒，下詔說：“我當親率六軍，誅此逆賊！能殺死王敦的，我封他做五千戶侯！”
王敦的哥哥、光祿勳王含偷偷乘坐小船前去投靠王敦。
湘州刺史、譙王司馬承聽說王敦起兵，立即發兵勤王。
王敦和司馬承都在極力爭取涼州刺史甘卓（東吳大將甘寧的曾孫）加入己方陣營。甘卓幾經猶豫，和參謀班子經過多次激烈的討論，終於決定起兵勤王，討伐王敦。甘卓邀請廣州刺史陶侃一起起兵，陶侃派參軍高寶北上支援。
王敦派南蠻校尉魏乂和將軍李恒率兩萬人攻打司馬承所在的長沙，司馬承率軍頑強抵抗。
司馬睿召戴淵、劉隗回援京師。劉隗回到建康的時候，文武百官在道路兩旁迎接，他趾高氣揚，仿佛隻有他才能平滅王敦之亂，挽救晉室，挽救大家。司馬睿把一切都看在眼裏，但此時正是用人之際，便沒說什麽。
劉隗和刁協夠狠，他們勸司馬睿把留在京師建康的王氏家族斬盡殺絕。王氏家族麵臨生死關頭，王導幾乎一夜愁白了頭，他把官服歸還朝廷，帶領王家子弟二十多人，每天早上都早早地到朝堂上請求皇帝治罪。
司馬睿很早就結識了王導，也感念王導一直以來的忠誠，派人把官服還給王導，還特地召見了他。
王導跪拜謝罪道：“逆臣賊子，曆朝曆代都有，可我哪裏會料到現在這樣的人竟然出在了我的家族裏！”司馬睿把王導攙扶起來，拉著他的手，寬他的心道：“茂弘（王導的字），你是國家棟梁，不要再這麽說了。”
永昌元年（322）三月，司馬睿任命王導為前鋒大都督，下詔說：“王導大義滅親，現在把我做安東將軍時的符節交給他。”又任命戴淵為驃騎將軍，周顗為尚書左仆射，王邃為尚書右仆射。