義熙八年（412）四月，荊州刺史劉道規身染重病，請求離職歸養，朝廷批準，任命劉毅為衛將軍，都督荊、寧、秦、雍、四州諸軍事，兼荊州刺史。
劉毅少有大誌，認為自己當年一起和劉裕起兵誅滅桓玄，恢複了晉室江山，功勞不次於劉裕，因此對自己身居劉裕之下很不開心。他私下說：“我恨不能遇到劉邦和項羽，和他們一起爭奪中原。”
劉毅飽讀詩書，是個文化人，而劉裕鬥大的字不識一筐，是個粗人，所以朝中大臣也大多對劉毅更有好感。劉毅和尚書仆射謝混、丹陽尹郗僧施關係密切，謝混和郗僧施都出身大家族，他們結成了鐵三角，在朝中互相支援。
因為荊州曆來是軍事重地，地處建康上遊，劉毅鎮守荊州之後越發膨脹。他認為荊州編戶不足十萬，實在不配他的功勞，於是又請求兼任交州和廣州刺史，朝廷批準。劉毅請求任命郗僧施為南蠻校尉兼後軍司馬，毛脩之為南郡太守，朝廷又批準。朝廷又任命劉穆之為丹陽尹，填補郗僧施的空缺。
劉毅要去荊州報到了，到京口拜祭祖廟，劉裕前往送行。寧遠將軍勸劉裕道：“劉毅不會甘心做你的下屬，不如趁機把他除掉。”劉裕說道：“劉毅還沒有公開反叛，我不能搞窩裏鬥。”
劉毅到達荊州的州府江陵後，大規模更換太守、縣令（長），讓自己的親信接任，又征調豫州、江州的部屬一萬多人隨自己到了荊州。正在這時，劉毅生病了，他便趁機請求讓堂弟兗州刺史劉藩來荊州做自己的副職。劉裕對他不斷任用親信已經忍無可忍，心中暗暗謀劃，假裝同意了劉毅的要求。
劉藩來建康向皇帝謝恩，這正中劉裕的圈套。九月十二日，劉裕以皇帝司馬德宗的名義發布詔書，公布劉毅的罪行，說他結黨營私，圖謀朝廷，派人逮捕了劉藩和謝混，強迫他們自盡。