朱元璋以洪武元年稱帝建立新皇朝，但是大一統事業的完成，卻還須等待二十年。
元順帝北走以後，元朝殘留在內地的軍力還有兩大支，一支是雲南的梁王，一支是東北的納哈出，都用元朝年號，雄踞一方。雲南和蒙古本部隔絕，勢力孤單，朱元璋的注意力先集中在西南，從洪武四年（1371）消滅了割據四川的夏國以後，便著手經營，打算用和平的方式使雲南自動歸附，先後派遣使臣王禕、吳雲去招降，都被梁王所殺。到洪武十四年（1381）決意用武力占領，派出傅友德、沐英、藍玉三將軍分兩路進攻。
這時雲南在政治上和地理上分作三個係統：第一是直屬蒙古大汗，以昆明為中心的梁王。第二是在政治上隸屬於蒙古政府，享有自治權利，以大理為中心的土酋段氏。以上所屬的地域都被區分為路府州縣。第三是在上述兩係統下和南部（今思普一帶）的非漢族諸部族，就是明代人叫作土司的地域。漢化程度以第一為最深，第二次之，第三最淺，或竟未漢化。現代貴州的西部，在元代屬於雲南行省，其東部則另設八番、順元諸軍民宣慰使司，管理彝族及苗族各土司。元至正二十四年（1364），朱元璋平定湖南、湖北，和湖南接界的貴州土人頭目思南（今思南縣）宣慰，和思州（今思縣）宣撫先後降附。到平定夏國後，四川全境都入版圖，和四川接境的貴州其他土司大起恐慌，貴州宣慰和普定府總管即於第二年自動歸附。貴州的土司大部分都已歸順明朝，雲南在東北兩麵便失去屏蔽了。
明兵從雲南的東北兩麵進攻，一路由四川南下取烏撒（今雲南鎮雄、貴州威寧等地），這區域是四川、雲南、貴州三省的接壤處，犬牙突出，在軍事上可以和在昆明的梁王主力軍呼應，並且是彝族的主要根據地。一路由湖南西取普定（今貴州安順），進攻昆明。從明軍動員那天算起，不過一百多天工夫，明東路軍便已直抵昆明，梁王兵敗自殺。明兵再回師和北路軍會攻烏撒，把蒙古罕消滅了，附近東川（今雲南會澤）、烏蒙（今雲南昭通）、芒部（今雲南鎮雄）諸彝族完全降附，昆明附近諸路也都依次歸順。洪武十五年（1382）二月置貴州都指揮使司和雲南都指揮使司，樹立了軍事統治的中心，閏二月又置雲南布政使司，樹立了政治中心。(1)分別派官開築道路，寬十丈，以六十裏為一驛，把川、滇、黔三省的交通聯係起來，建立軍衛，“令那處蠻人供給軍食”，控扼糧運。(2)布置好了，再以大軍向西攻下大理，經略西北和西南部諸地，招降麽些、彝撣、讚諸族，分兵戡定各土司。分雲南為五十二府，五十四縣。雲南邊外的緬國和八百媳婦（暹羅地）見況，派使臣內附，又置緬中、緬甸和老撾（今暹羅）八百諸宣慰司。為了雲南太遠，不放心，又特派義子西平侯沐英統兵鎮守，沐家世代出人才，在雲南三百年，竟和明朝的國運相始終。