世宗即位兩個月後，冊立陳氏為皇後，並奉上兩宮尊號，稱慈壽皇太後為昭聖慈壽皇太後，武宗皇後為莊肅皇後，皇太後邵氏為壽安皇太後，興獻皇後為興國太後。春意盎然，桃花爍爍，幸好兩宮合德，後室太平。偏偏老天不願意成人之美，壽安皇太後邵氏忽然生起病來，醫藥無效，沒過多久便駕崩了。這位邵太後本來是憲宗的貴妃，是興獻王的母親。世宗繼承大位之後，邵氏已經年邁，並且雙目失明，聽說自己的孫子做了皇帝，把世宗從頭到腳摸了個遍，高興得嘴都合不攏。後來邵氏得病歸天，世宗想把她葬在茂陵，也就是憲宗皇帝的陵墓。禮官不敢反駁，楊廷和等人上疏的時候，也隻是說：“祖陵不應該屢屢挖開，以免驚動神靈。”世宗不同意，仍然堅持合葬，隻是另外在奉慈殿祭祀罷了。禮部尚書毛澄認為大禮不合體統，憂憤成疾，上疏辭官。辭呈遞上去五六次，都沒有被批準。後來因為病得厲害，又再次申請，世宗這才準許他回鄉。毛澄匆匆上路，舟到興濟的時候，就與世長辭了。毛澄在任的時候，曾因世宗不遵循禮節奮然說道：“老臣雖然老眼昏花，但也不同意摒棄古禮。否則隻有辭官這一條辦法，也就眼不見，心不煩了。”世宗非常器重毛澄，盡管他再三觸怒天顏，依然對他恩寵有加。世宗聽說毛澄病死在路上，心裏非常惋惜，追封他為少傅，賜諡號文簡。
世宗改元以後，甘肅、河南、山東幾省時不時有亂警傳來。甘肅總兵官李隆因為與巡撫許銘不和，就唆使部下殺死許銘，然後起兵作亂。世宗起用陳九疇為僉都禦史，巡撫甘肅，誅殺李隆以及幾名叛黨，才算平定下來。河南、山東的亂事是由青州盜匪王堂等人挑起的，他們在東昌、兗州、濟南一帶燒殺搶掠，還殺死指揮楊浩。世宗限山東官吏馬上**平，官吏們擔心遭到嚴懲，於是分道驅逐賊匪，賊兵不能屯聚，流竄到河南。後來，提督軍務右都禦史俞諫調集山東、河南的官兵，悉力圍剿，才算把流寇一律掃除。