成化二年，憲宗和萬貴妃皆有感人生難得如此圓滿。但世上之事，卻往往怕的便是圓滿二字，因為人生如天上明月，滿盈之日便是漸虧之時。未出成化二年，萬貴妃便遭受人生最大傷痛。十一月中，皇子驟然發燒，身上滾燙，傳太醫來看，開清熱解毒藥。三日後，皇子高燒不退，萬貴妃急往宮中各處佛堂祈禱，憲宗則往奉先殿求列祖列宗護佑皇子。五日後身上出現痘疹，太醫心知大事不好，再開湯藥，皇子漸漸神誌不清，無法服用。至二十四，太醫已是束手無策，萬貴妃則不飲不食，不眠不休，日夜將皇子緊緊抱在懷中，延至二十六寅時，天未光時，皇子薨逝。
明實錄對此如是記載：“成化二年十一月甲午，皇長子薨。上諭禮部曰‘皇子薨逝，朕甚感傷。祭葬之禮，其斟酌以聞。’於是禮部按禮八歲以下為無服之殤，祭葬禮儀俱合從簡，祭不用牲，用素羞。出殯日，上服淺淡服。明日百官行奉慰禮。”
皇子被葬於北京西山，銘文曰：“今上皇帝之長子，母貴妃萬氏，成化二年正月十九生，本年十一月二十六以疾薨逝。皇上感傷，慈懿皇太後、皇太後、皇後、貴妃皆哀戚，遣官賜祭……皇子異質天成，乃國家重器，為何竟以疾遽然長逝……”
事出突然，萬貴妃猶如晴天霹靂，心如刀割。但她極力強忍悲痛，未號啕大哭。抱皇子於懷中直至二十六正午，方最後一次為他沐浴更衣。大殮日，親手將如在沉睡中的皇子安放於棺木之中。兩位太後、王皇後、柏妃、一眾親王妃皆按慣例前來慰問，萬貴妃一一回禮，但一言未發。心中哀傷，已非言語得以安慰，她萬念俱灰，恨不得便隨了他去。
皇子薨逝，憲宗也十分悲痛，他一向將皇子視為他與萬貴妃情深所結正果。自皇子薨逝後，萬貴妃照料他的起居飲食，依然一絲不苟。但憲宗心知她痛不欲生，皇子對已三十七歲的貴妃實在是太珍貴了。見她眼中失去了往昔光彩，表情惶惶，憲宗心中愈加沉重。憲宗自幼在萬貞兒慰藉下長大，自己卻天生不善言辭，一心想安慰貴妃又苦於不知如何做。皇子薨逝未及一個月，另一雪上加霜的事又發生了。