五四時期，隨著科學思潮的湧動，科學方法也受到了越來越多的關注。科學的信奉者幾乎都將科學方法視為科學的核心，而科學的萬能則常常被歸結為科學方法的萬能。在眾多的科學方法布道者中，胡適尤為引人注目。與胡適的名字聯係在一起的“大膽假設，小心求證”，曾被視為科學方法的金科玉律，並整整影響了數代人。如前所述，古史辨的主將顧頡剛便承認：他之從事古史辨偽，在很大程度上即由於“親從適之先生受學，了解他的研究的方法”[33]。在科學方法的旗幟下，胡適既引進了西方近代的實證科學方法，又注入了實證主義（包括實用主義）的原則，而二者又往往與傳統的方法論，特別是清代樸學的治學方法相互交錯。
繼王國維之後，胡適對近代科學方法與傳統治學方法作了進一步的溝通，而這種溝通又以總結和整理傳統方法（主要是清代樸學的治學方法）為前提。胡適一再強調，“中國舊有的學術，隻有清代的‘樸學’確有‘科學’的精神”[34]，並認為近代西方科學的方法，與清代學者的方法本質上完全一致：
顧炎武、閻若璩的方法，同葛利略（Galileo）、牛敦（Newton）的方法，是一樣的，他們都把他們的學說建築在證據之上。戴震、錢大昕的方法，同達爾文（Darwin）、柏司德（Pasteur）的方法，也是一樣的：他們都能大膽地假設，小心地求證。[35]
這種溝通，一方麵通過肯定科學方法的傳統根據，為近代科學方法的合法性做了確證；另一方麵則從曆史的角度，強調了科學方法的普遍涵蓋性：一切有效的治學手段，都盡在科學方法的囊中，無論近代，抑或過去，都不能越出科學方法的恢恢天網。在胡適關於科學方法的種種論述中，都潛含著以上二重意蘊。
在方法論上，胡適首先提出了存疑的原則，主張“以懷疑的態度研究一切；實事求是，莫作調人”[36]。作為一種方法論的原則，懷疑態度的基本要求便是對一切既成的原理、觀念、信仰等重新加以批判的審視和考察，以確定其真偽：“懷疑的態度，便是不肯糊塗信仰，凡事須要經我自己的心意詮訂一遍。”“經過一番詮訂批評，信仰方才是真正可靠的信仰。”[37]這種看法在拒斥獨斷論的同時，把經驗事實與獨立思考提到了突出的地位：所謂實事求是，首先便是指以經驗事實為確定真偽的依據。