《廿二史劄記》全書36卷，補遺1卷，所考及論，上起《史記》，下至《明史》，包含全部《二十四史》；因《舊唐書》和《舊五代史》當時未正式列入“正史”，故名“二十二史”。此書是作者中年宦途受挫後，“閑居無事，翻書度日”[79]所著。它撰成於乾隆六十年（1795），並有刻本。嘉慶五年（1800）收入作者全集時，有錢大昕、李保泰分別所寫的序文。趙翼在這書的“小引”中闡明他的考證方法是：“此編多就正史紀、傳、表、誌中參互勘校，其有抵牾處，自見輒摘出。”同時，又表明了他對於曆史評論的興趣：“至古今風會之遞變，政事之屢更，有關於治亂興衰之故者，亦隨所見附著之。”《廿二史劄記》於考訂諸史中特重視發揮對於曆史的見解，關注於“治亂興衰之故”，這是不同於《十七史商榷》的主要之處。清人李慈銘論《廿二史劄記》說：“此書貫串全史，參互考訂，不特闕文、誤義多所辨明，而各朝之史，皆綜其要義，銓其異聞，使首尾井然，一覽為悉。”又說“其書以議論為主”，“蓋不以考核見長”[80]。近人陳援庵先生論《廿二史劄記》的撰述次第是：“每史先考史法，次論史事。”[81]這兩段話，大致把握了《廿二史劄記》的撰述方法和基本特點。
舉例說來，其卷一至卷三，標目為“《史記》《漢書》”，從卷一起始“司馬遷作史年歲”至卷二的“《漢書·武帝紀·讚》不言武功”，主要是論“史法”；自卷二的“漢帝多自立廟”至卷三結末“王莽引經義以文其奸”，主要是論“史事”。卷四、卷五為“《後漢書》”，卷六至卷八為“《三國誌》《晉書》”，卷九至卷十二為“宋齊梁陳書並《南史》”，卷十三至卷十五為“魏齊周隋書並《北史》”，卷十六至卷二十為“新舊《唐書》”，卷二十一、卷二十二為“《五代史》”，卷二十三至卷二十八為“宋遼金史”，卷二十九、卷三十為“《元史》”，卷三十一至卷三十六為“《明史》”，大致都循此例。